诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

汉语盘点年度字词揭晓******

　　“稳”“党的二十大”当选年度国内字、国内词

汉语盘点年度字词揭晓

光明日报记者 谭华

　　国家语言资源监测与研究中心、商务印书馆、光明网联合主办的“汉语盘点2022”揭晓仪式日前在京举行。“稳”“党的二十大”“战”“俄乌冲突”分别当选年度国内字、国内词、国际字、国际词。

　　教育部语言文字信息管理司司长田立新，光明日报社副总编辑陆先高，中国出版集团有限公司副总经理、党组成员陈永刚，商务印书馆党委书记、执行董事顾青，商务印书馆总经理李平，快手科技副总裁、执行总编辑徐静芸，评议专家中央民族大学教授蒙曼、清华大学教授沈阳、北京外国语大学教授张天伟、武汉大学教授赫琳、北京语言大学教授杨尔弘、华中师范大学教授何婷婷、中国传媒大学教授邹煜等揭晓并点评年度字词，华中师范大学教授刘延申宣读获奖网友代表名单。

　　冬奥冠军武大靖、任子威、徐梦桃，参与深度访谈，分享冬奥故事。著名作家梁晓声为活动泼墨题字。

　　年度国内字、国内词，年度国际字、国际词选出

　　2022年的中国，万众一心，踔厉奋发。党的二十大胜利召开，再次掷地有声宣告中国共产党的初心使命，宣告人民至上的信念。中国式现代化领航新征程，为社会发展保驾护航，带领国家行稳致远。冬奥会各国健儿激情竞技，舞动冰雪，一起向未来。团结协作，精准防控，保健康防重症，为重点人群健康护航。

　　最终，“稳”和“党的二十大”当选国内字词。稳，体现在经济要稳中求进，社会要长期稳定；改革要蹄疾步稳，发展要行稳致远；中国饭碗要端稳，就业民生要保稳。党的二十大，谋共富之业、扬改革之帆、行法治之道、筑未来之基，事关党和国家事业继往开来，事关中国特色社会主义前途命运，事关中华民族伟大复兴。

　　2022年的世界，风云变幻，危机不断。奥密克戎变异株全球蔓延，但人类已做好更充分准备。卡塔尔世界杯激情上演，在岁末年终让人感受足球的魅力。北溪管道泄漏，欧洲能源成本激增。俄乌冲突硝烟四起，传奇人物相继逝去，战乱之中没有真正的赢家。最终，“战”和“俄乌冲突”当选国际字词。看上去矛盾与纷争在世界范围内依然存在，但其实解决冲突的钥匙就在人类手里，即通过对话协商妥善解决分歧。世界各国是否具备足够的胸怀与智慧，是否理解人类社会命运与共，是止战的关键。

　　年度十大流行语、十大新词语发布

　　2022年度十大流行语、十大新词语是国家语言资源监测与研究中心基于大数据语料库，利用语言信息处理技术筛取，并经过专家评议而选出的。这些热词新语记录了社会焦点的变迁，勾勒出语言生活的图景。

　　此次活动发布的2022年度十大流行语是：党的二十大、中国式现代化、全过程人民民主、端稳中国饭碗、数字经济、太空会师、一起向未来、我的眼睛就是尺、电子榨菜、俄乌冲突。专家解读称，2022年，“党的二十大”胜利召开，“全过程人民民主”彰显优势，“太空会师”标注航天领域里中国高度，“数字经济”驱动社会生产方式改变和生产效率提升。“年度流行语是语言生活的重要组成部分，反映时代特征，勾勒大事小情。”

　　2022年度十大新词语是：中国式现代化、全人类共同价值、全球安全倡议、新型实体企业、冰雪经济、数字人、数字藏品、场所码、精准防控、雪糕刺客。解读专家认为，年度新词语记录生活新变化、社会经济新发展，串联着2022年人们共同经历的点点滴滴：“中国式现代化”构建人类文明新形态，弘扬“全人类共同价值”；冬奥“冰雪经济”被点燃，炎夏“雪糕刺客”需警惕；“新型实体企业”以独特数字能力有效提高整个供应链效率，融“实体”与“数字”为一体，此刻抗疫保供压力之下，正在释放独特能量。

　　形式更加丰富，“盘点”深入人心

　　“汉语盘点”活动至今已走过十七个年头，旨在“用一个字、一个词描述当年的中国与世界”，鼓励全民用语言记录生活，描述中国视野下的社会变迁和世界万象。今年活动各家合作方凝心聚力，充分发挥自身特长，运用各种形式对活动进行宣传。光明网构建活动主页面，征集字词、收集投票，对活动进行持续报道。学习强国实时关注、推送相关报道。微博发起话题讨论，联动国家博物馆、广东省博物馆等文博类账号，号召网友多形式展示自己的年度字词。方正字库为活动提供字体支持，用多样字体书写年度字词。新华社、人民日报、中央广播电视总台、北京日报等众多媒体关注活动，持续报道。涵芬文创还为获奖网友准备了精美礼品。在各方的共同努力下，今年活动的话题热度不断高涨，影响力进一步提升。

　　今年，在日本、马来西亚、新加坡等地，年度汉字评选活动也在火热进行。2022年日本年度汉字为“战”，马来西亚、新加坡年度汉字均为“涨”。中国台湾地区年度汉字为“涨”，海峡两岸年度汉字为“思”。评选活动体现了汉字文化圈的民众对汉字文化的认同，推动了汉语的传播，扩大了汉字文化的影响。

　　语言文字是文化传承的载体，是国家繁荣发展的根基，表达和传递着一个国家文化的魅力、一个民族的凝聚力。主办方介绍，“汉语盘点”将不断拓展影响力，以美丽的汉语忠实记录中国与世界的脚步，创新性展现语言文字，创造性弘扬中华文化，为增强中华文明传播力影响力、建设社会主义文化强国不断作出努力。

　　《光明日报》（ 2022年12月22日 09版）